Descoberta de Inibidores de Plasmodium falciparum como Candidatos a Compostos Líderes para Malária: Estudos de Biologia Estrutural e Química Medicinal

A malária é uma das infecções parasitárias mais prevalentes no mundo. Em 2019, a doença afetou 229 milhões de pessoas e matou mais de 409.000 pessoas. Portanto, novos alvos moleculares e candidatos a fármacos são extremamente necessários.

Neste seminário, serão apresentadas duas estratégias para a descoberta de novos inibidores de Plasmodium falciparum. A primeira abordagem baseou-se na investigação de uma enzima glicolítica que desempenha funções importantes na biologia do Plasmodium. A enolase (EC 4.2.1.11) catalisa a interconversão reversível do 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato. Neste estudo, reportamos a descoberta do “ENOblock”, um inibidor não-competitivo da enolase do P. falciparum com atividade inibitória na faixa submicromolar. Além disso, determinamos a estrutura 3D do complexo Enolase-ENOblock e demonstramos que o composto inibe o crescimento in vitro do parasita (cepas sensíveis e resistentes). Estudos in vivo mostraram que o composto foi bem tolerado e reduziu significativamente a parasitemia. Nossos resultados indicam que a enolase pode ser explorada como alvo molecular para a descoberta de novos compostos líderes. Em outro trabalho, um estudo abrangente incluindo síntese, SAR e caracterização do perfil parasitológico foi conduzido para descobrir derivados de marinoquinolina como uma nova classe de inibidores de P. falciparum. Os compostos mais promissores desta série apresentaram atividade inibitória na faixa do baixo nanomolar, atividade inibitória de ação rápida com atividade pronunciada na fase inicial do ciclo intraeritrocítico e na fase hepática do desenvolvimento do parasita. Um composto representativo mostrou excelente tolerabilidade em camundongos não infectados e eficácia oral razoável no modelo de camundongo com malária P. berghei.